國家食品藥品監(jiān)督管理總局

食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)疫苗臨床試驗質量管理指導原則(試行)的通知

食藥監(jiān)藥化管〔2013〕228號




各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局，新疆生產建設兵團食品藥品監(jiān)督管理局，總后衛(wèi)生部藥品監(jiān)督管理局：

　　為進一步加強疫苗臨床試驗質量管理，促進臨床試驗質量的提高，保障受試者權益與安全，根據《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》，結合世界衛(wèi)生組織對疫苗臨床試驗質量管理的有關要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》，現予印發(fā)。請組織所管轄的疫苗臨床試驗有關各方學習，遵照執(zhí)行。


　　附件：1.疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）
　　　　　2.疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）起草說明




　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2013年10月31日




附件1

疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）

第一章 總 則
　　　第一條 為加強疫苗臨床試驗的管理，提高疫苗臨床試驗的質量，根據《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）等，制定本指導原則。
　　　第二條 本指導原則適用于國家藥品監(jiān)管部門批準的疫苗臨床試驗，旨在為疫苗臨床試驗的組織管理、實施和質量管理提供指導，保障疫苗臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者權益和安全。疫苗臨床試驗申辦者、合同研究組織（CRO）、臨床試驗機構/研究者和倫理委員會應遵循本指導原則，并接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。
　　　
第二章 職責要求
　　　第三條 申辦者負責臨床試驗機構的評估與選擇。應依據臨床試驗的實施條件要求，對疫苗臨床試驗的負責機構及所有試驗現場進行全面實地評估，撰寫評估報告。通常應選擇省級以上疾病預防控制機構作為臨床試驗負責機構，選定主要研究者，并在負責機構的協(xié)助下，選擇一個或者多個市、縣級疾病預防控制機構和/或醫(yī)療機構作為試驗現場。
　　　第四條 申辦者應建立疫苗臨床試驗質量管理體系，對試驗進行全過程監(jiān)查、稽查和風險控制。
　　　申辦者可以委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗中的部分工作和任務。申辦者對臨床試驗的質量負有最終責任。
　　　第五條 負責審查疫苗臨床試驗的倫理委員會應針對疫苗臨床試驗的特殊性，優(yōu)化組成人員結構，規(guī)范倫理審查工作，提高審查質量，保障受試者的權益和安全。
　　　第六條 疫苗臨床試驗負責機構向國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請一次性疫苗臨床試驗機構資格認定，獲得批準后組織開展臨床試驗，并對試驗進行管理和質量控制。
　　　
第三章 實施條件
　　　第七條 疫苗臨床試驗的負責機構應具備如下條件：
　　　（一）建立完善的疫苗臨床試驗組織管理體系和質量管理體系。臨床試驗管理科室負責疫苗臨床試驗的組織管理和實施，配備科室負責人、科室秘書、質量控制人員和資料檔案管理員等，具有經過GCP和疫苗臨床試驗技術培訓，能夠承擔疫苗臨床試驗所必需的流行病學和實驗室檢驗的臨床研究專業(yè)人員。
　　�。ǘ�）具有防范和處理疫苗臨床試驗中突發(fā)事件的管理機制和措施，有嚴重不良事件（SAE）應急處理專家隊伍及處理嚴重不良事件的技術能力。
　　�。ㄈ�）具有完善的疫苗運送、儲藏冷鏈設備，可保證試驗用疫苗、樣本安全儲備和運送。
　　�。ㄋ模┚哂兴�管轄的臨床試驗現場，有疫苗相關疾病流行病學本底資料和疫苗覆蓋信息，所管轄區(qū)域受試者資源滿足疫苗臨床試驗需要。
　　�。ㄎ澹┲贫�、修訂和定期審閱管理制度和標準操作規(guī)程（SOP），進行培訓并有培訓記錄，確保各試驗現場準確執(zhí)行相關管理制度和標準操作規(guī)程。
　　　（六）建立完善的教育培訓和考核制度，制定年度培訓計劃，對本機構及試驗現場的研究人員進行GCP及疫苗臨床試驗技術等相關培訓，并有培訓記錄。
　　　第八條 疫苗臨床試驗的試驗現場應具備如下條件：
　　　（一）具有衛(wèi)生計生行政部門批準的預防接種資質，具有有效的通訊系統(tǒng)和設備的市、縣級疾病預防控制機構或醫(yī)療機構。
　　�。ǘ�）具有相對固定、足夠數量的臨床試驗研究人員，研究人員均經過GCP和疫苗臨床試驗技術培訓。
　　　（三）具有所研究疫苗相關疾病流行病學本底資料，根據研究目的確定研究地區(qū)，保證受試者數量滿足臨床試驗要求。
　　�。ㄋ模┡鋫溆幸呙缗R床試驗相關的標準操作規(guī)程，進行培訓并有培訓記錄，標準操作規(guī)程方便取用。
　　�。ㄎ澹┡c當地醫(yī)療機構合作建立疫苗臨床試驗SAE醫(yī)療救治綠色通道。
　　　（六）根據疫苗臨床試驗不同的接種與訪視流程，設置有接待區(qū)、知情同意室、體檢及問診篩查室、生物標本采集室、疫苗接種室、急救室、醫(yī)學觀察室、疫苗儲存室、檔案室、樣本處理保存室、病例篩查實驗室和醫(yī)療廢棄物暫時貯存場所等功能分區(qū)，建立急救綠色通道，試驗現場備有救護車及相關救護人員、急救物品。各功能分區(qū)有明確的指示標志。
　　　第九條 疫苗I期臨床試驗的臨床檢驗應在二級以上綜合醫(yī)院檢驗科進行。臨床檢驗室要對開展的臨床檢驗項目實行質量控制。檢驗儀器定期進行校正、維護。
　　　
第四章 試驗方案
　　　第十條 申辦者應在疫苗臨床試驗開展前制定試驗方案，試驗方案應按相關法規(guī)和指導原則制定，并說明申辦者、負責機構與試驗現場的職責分工，注明版本號。
　　　第十一條 疫苗臨床試驗的負責機構接受申辦者委托，承擔臨床試驗的風險和方案可行性評估，參與試驗方案的制定，并簽署確認。
　　　
第五章 組織實施
　　　第十二條 疫苗臨床試驗負責機構在試驗開始前制定統(tǒng)一的標準操作規(guī)程，發(fā)給各試驗現場嚴格執(zhí)行，保障對各試驗現場的有效組織管理與質量控制。
　　　第十三條 疫苗臨床試驗負責機構在試驗開始前進行人員分工，指定如下人員：
　　�。ㄒ唬┲饕�研究者：全面負責試驗的運行管理、組織實施，制定試驗的現場執(zhí)行方案、質量管理計劃和標準操作規(guī)程，組織臨床試驗中不良事件報告和處理，撰寫臨床試驗總結報告。
　　�。ǘ�）項目協(xié)調員：協(xié)助主要研究者對試驗實施有效的管理，保證試驗實施質量；負責與申辦方、合同研究組織、試驗現場負責研究者溝通聯(lián)系，并將溝通結果及時報告主要研究者；參與試驗方案的制定、知情同意書和現場應用表格的設計；參與研究者培訓的課程安排；組織現場試驗工作，指導不良事件報告和處理，必要時請示主要研究者。
　　　（三）臨床試驗質控員：協(xié)助項目協(xié)調員共同開展對現場的質量控制工作，對不同流程環(huán)節(jié)進行管理，包括遵循試驗方案和GCP等情況，受試者的知情同意，疫苗管理，標本采集，不良事件的核實以及數據修改規(guī)范；負責協(xié)調組織各項工作，現場操作技術的指導和試驗方案的解釋，協(xié)助處置突發(fā)情況。
　　　第十四條 試驗現場的人員分工要經過主要研究者確認，確保所有參與該項目的研究者均具有相應資質，經過培訓和授權，明確各自所承擔的工作，并掌握和執(zhí)行相關的標準操作規(guī)程。
　　�。ㄒ唬┰囼灛F場負責研究者：負責協(xié)調組織某試驗現場的各項工作，掌握工作進展，制定現場工作計劃；負責試驗現場突發(fā)事件的協(xié)調處置，確保記錄及時、完整、準確和清晰，確保偏離方案的情況及采取的措施均有詳細記錄。
　　�。ǘ�）試驗現場研究者：是指參與臨床試驗的醫(yī)生和護士，負責受試者登記、知情同意、體檢、問診、采集生物樣本、接種、留觀等。
　　�。ㄈ�）疫苗物資管理員：負責疫苗及物資管理、發(fā)放、領取、回收和疫苗冷鏈維護等。
　　�。ㄋ模┎涣际录�調查員：負責在每次接種后按規(guī)定時間點對受試者進行上門隨訪或電話隨訪，隨訪內容包括接種后有無發(fā)生不良事件，體溫是否按時測量，及時記錄隨訪結果，協(xié)助對不良事件的調查處理。
　　�。ㄎ澹┥�物樣本管理員：負責生物樣本的處理、保管、登記和記錄。
　　�。�六）資料管理員：負責試驗現場資料的管理、保存和移交。
　　　第十五條 申辦者和主要研究者在臨床試驗開始前，對所有參加臨床試驗的人員進行職責分工，對試驗方案、標準操作規(guī)程等進行啟動前集中培訓，并保存培訓記錄。
　　　第十六條 研究人員應在受試者參加臨床試驗前，充分告知有關臨床試驗的情況，臨床試驗的獲益、風險、賠償以及個人權利等信息，與受試者共同簽署經倫理委員會批準的知情同意書。
　　　對未成年受試者原則上要求法定監(jiān)護人均同時知情同意，如法定監(jiān)護人不在場可書面委托。當未成年受試者能作出同意參加研究的決定時，還應征得其本人同意。
　　　如受試者及其法定監(jiān)護人無識字能力，知情同意過程應有見證人參加，由受試者或其法定監(jiān)護人口頭同意后，見證人閱讀知情同意書與口頭知情過程一致，受試者加蓋手印，見證人在知情同意書上簽字。
　　　第十七條 申辦者是疫苗臨床試驗安全信息監(jiān)測、評價與SAE報告的責任主體。應指定專職人員負責臨床試驗安全信息監(jiān)測與SAE報告的管理。應會同研究者制訂臨床試驗安全信息監(jiān)測與SAE報告的標準操作規(guī)程，并對所有相關人員進行培訓。應掌握整個臨床試驗安全信息的最新狀況，并及時向所有臨床試驗機構/研究者及監(jiān)管部門等通報。
　　　申辦者應根據疫苗臨床試驗需要設置數據與安全監(jiān)察委員會。數據與安全監(jiān)察委員會發(fā)現任何直接影響受試者安全的信息，及時向申辦者報告。
　　　第十八條 疫苗臨床試驗不良事件監(jiān)測及報告由受試者、不良事件調查員、研究者分階段在不同的觀察時點共同完成。
　　　負責機構應建立不良事件主動報告和被動報告相結合的敏感的監(jiān)測體系。以發(fā)病為臨床終點的疫苗臨床試驗，應建立病例發(fā)現及確診系統(tǒng)，由具備業(yè)務專長的臨床醫(yī)學專家組成終點事件評估委員會，對試驗中發(fā)現的終點事件進行評定。
　　　第十九條 負責機構應建立臨床試驗中SAE處理的應急預案，如受試者發(fā)生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者采取適當措施并記錄在案。研究者獲知SAE后，應及時（24小時內）報告申辦者、倫理委員會以及所在省監(jiān)管部門，并提交后續(xù)報告。
　　　臨床試驗機構/研究者應及時向倫理委員會轉報申辦者關于臨床試驗的最新安全信息報告。
　　　倫理委員會接收SAE報告等安全信息報告，及時掌握整個臨床試驗SAE發(fā)生與處理情況，并對臨床試驗過程中SAE的處理和報告等進行跟蹤審查。
　　　第二十條 申辦者收到任何來源的疫苗安全性相關信息后，應進行分析評估，包括嚴重性、與試驗疫苗的相關性以及是否為預期事件等。
　　　對于致死或威及生命的可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR），申辦者應在首次獲知后盡快報告總局藥品審評中心，但不得超過7個自然日，并在隨后的8天內報告相關隨訪信息；
　　　對于非致死或威及生命的可疑且非預期嚴重不良反應，或其他潛在嚴重安全風險的信息，申辦者應在首次獲知后盡快報告總局藥品審評中心，但不得超過15個自然日。
　　　申辦者不可隨意更改研究者對嚴重不良事件與疫苗相關性的判斷。如申辦者與研究者意見不一致，申辦者和研究者意見均應在報告中詳細說明，并按較高的管理要求進行報告。
　　　特殊情況下，研究者和申辦者應按照監(jiān)管部門和倫理委員會的要求及時提供SAE相關信息和安全報告。
　　　第二十一條 申辦者應定期（至少每年一次）匯總試驗中發(fā)生的不良事件以及國內外同類試驗疫苗已發(fā)生的SAE等安全信息，進行安全性分析以及臨床試驗風險評估，并向總局藥品審評中心、所在地省級監(jiān)管部門以及所有參與該臨床試驗的機構/主要研究者提交定期安全報告。
　　　定期安全報告主要為年度報告，或按監(jiān)管部門和倫理委員會的更高要求定期提交。報告內容至少包括同一試驗疫苗的有關臨床試驗中受試者安全和風險分析，報告期間所有新出現的安全信息、所有SAE的概要性列表、所有可疑且非預期嚴重不良反應匯總表。
　　　第二十二條 根據臨床試驗安全信息及風險評估情況，如發(fā)現受試者安全受到威脅，申辦者、臨床試驗機構/研究者、倫理委員任何一方均可暫�；蚪K止臨床試驗，說明理由，告知其他相關方，并報告監(jiān)管部門。
　　　第二十三條 各試驗現場負責研究者要保證嚴格執(zhí)行試驗方案，如發(fā)生偏離和違背試驗方案的情況，要有相關記錄，并報告?zhèn)惱砦瘑T會。
　　　
第六章 倫理審查
　　　第二十四條 負責機構按倫理委員會的規(guī)定和要求向倫理委員會提交倫理審查申請，在倫理審查會議上對試驗進行說明。
　　　第二十五條 在試驗進行期間，發(fā)生方案修訂應經過倫理委員會批準，試驗中發(fā)生主要研究者變更、SAE、偏離和違背試驗方案等，應及時向倫理委員會報告。對特殊的受試者群體（如兒童），需要采用安慰劑對照時，應予以充分的倫理方面考慮。
　　　主要研究者應與倫理委員會及時溝通，提交安全相關信息，并按照倫理委員會的要求提交研究進展報告（至少每年一次）和結題報告。若提前終止臨床試驗，應提交終止試驗報告。
　　　第二十六條 倫理委員會要按相關法規(guī)和指導原則要求，針對疫苗臨床試驗的特殊性，進行倫理審查。
　　　（一）倫理委員會中每一類別的倫理委員（醫(yī)藥相關專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家，以及獨立于研究/試驗單位之外的人員）應設置候補委員，同一委員不得計為不同類別；平衡試驗機構內、外委員的數目；倫理審查會議應有各類別委員與相應領域專家參與，原則上到會委員每5人不少于2名機構外委員。
　　�。ǘ�）倫理委員會應按《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》的要求向總局備案和報告。首次申請一次性資格認定的疾病預防控制機構，申報資料中應附倫理委員會的備案資料；已批準過開展疫苗臨床試驗的疾病預防控制機構，其倫理委員會應向總局報告年度倫理審查情況，并及時報告?zhèn)惱砦瘑T會備案信息變更情況。
　　�。ㄈ�）倫理委員會應加強信息公開。倫理委員會審查意見應附出席倫理審查會議的委員名單、專業(yè)情況與本人簽名。倫理委員會應通過其官方網站向社會公開委員會的聯(lián)系方式及成員名單、職業(yè)背景、隸屬單位，公開倫理委員會章程與工作程序。信息公開的網址一并提交總局備案。
　　　
第七章 試驗用疫苗管理
　　　第二十七條 申辦者應為研究者提供研究者手冊，向研究者提供易于識別并有正確編碼的試驗疫苗和對照疫苗（包括安慰劑）及由中國食品藥品檢定研究院出具的檢驗報告,并標明僅供臨床試驗使用。試驗用疫苗的生產應符合《藥品生產質量管理規(guī)范》條件。申辦者應建立試驗用疫苗的管理制度和記錄系統(tǒng)。對試驗用疫苗的冷鏈管理要求、冷鏈中斷的疫苗處置等應有明確的文件規(guī)定。
　　　編盲由申辦者委托獨立的第三方完成。應急盲底應由編盲方密封，隨同包裝編盲的疫苗一同交研究方保存。應急信封應保存在試驗現場，由指定人員進行管理，保證需要時可及時打開。具有破盲程序，緊急破盲需報告負責機構和申辦者，并保存相關記錄。
　　　第二十八條 疫苗臨床試驗負責機構應指導各試驗現場制定試驗用疫苗的管理制度，試驗用疫苗的接收、保管、配制、回收、退還/銷毀的管理應符合相關法律法規(guī)要求。
　　　第二十九條 疫苗管理全過程要符合冷鏈要求，要有符合方案要求的疫苗運輸和保存條件。
　　　第三十條 疫苗臨床試驗負責機構和試驗現場均應指定經過GCP和相關培訓的人員負責試驗用疫苗的管理。
　　　第三十一條 試驗用疫苗應獨立分區(qū)、按項目存放；應專人專柜上鎖管理，保管條件符合試驗用疫苗貯藏條件。
　　　第三十二條 疫苗的領取和分發(fā)使用應有詳細記錄，要符合方案的隨機化要求，設盲試驗需維持盲態(tài)管理。
　　　第三十三條 疫苗接種過程應可溯源，包括受試者分配時間、分配人和分配接種的疫苗信息如編號和批號等，保留所有疫苗包裝（活性疫苗至少保留外包裝）直到經過監(jiān)查員確認。
　　　第三十四條 疫苗管理員要及時回收剩余的疫苗，定期進行清點并留有清點記錄，疫苗使用和剩余數量如與總數不符，應說明理由。
　　　第三十五條 廢棄、過期、剩余的疫苗應根據試驗方案退回申辦者或進行銷毀，并做好相關記錄，由疫苗管理員、申辦者代表簽字。
　　　
第八章 生物樣本管理
　　　第三十六條 生物樣本管理應符合試驗方案和標準操作規(guī)程的要求，在規(guī)定的時間窗內進行采集和處理，由專人負責保存和運輸，保證其完整性和活性不受影響，并做好記錄。生物樣本應設置備份，送檢樣本和備份樣本不應同時同批轉運，備份樣本應妥善保存到臨床試驗報告完成以后。
　　　第三十七條 生物樣本的標識應易于識別，具有唯一性和可溯源性。采樣現場應設專人核對標本質量。
　　　第三十八條 生物樣本應由專人管理，建立樣本保管檔案和溫濕度記錄。剩余樣本的處理要經過申辦者確認，并留有記錄。
　　　第三十九條 疫苗臨床試驗生物樣本檢測由申辦者委托有相關資質的實驗室完成，疫苗臨床試驗生物樣本分析實驗室的建設與管理應符合《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2013〕482號）的要求。
　　　
第九章 合同管理
　　　第四十條 臨床試驗開始前，申辦者和負責機構、負責機構和試驗現場分別簽署臨床試驗合同，明確臨床試驗的監(jiān)查、稽查、各方職責分工及臨床試驗費用等。
　　　第四十一條 申辦者若將臨床試驗中的某些工作和任務委托給合同研究組織等第三方執(zhí)行，應在合同中明確申辦者與被委托方的職責。
　　　第四十二條 參與疫苗臨床試驗的研究人員應主動聲明和公開任何與臨床試驗項目相關的利益沖突情況。
　　　第四十三條 試驗中如需設置研究助理，不應由申辦者派出。
　　　
第十章 數據管理和統(tǒng)計分析
　　　第四十四條 臨床試驗的原始文件是指試驗過程中原始記錄的文件，如：原始記錄表、知情同意書、試驗用疫苗使用和管理記錄、實驗室記錄、受試者日記卡等。
　　　第四十五條 原始記錄應符合“及時、準確、完整、規(guī)范、真實”的要求，數據可溯源。原始記錄應在訪視的同時完成，病例報告表信息與原始資料一致。
　　　第四十六條 如采用電子記錄，應建立相應的規(guī)章制度和標準操作規(guī)程，以保證電子記錄形成過程的可靠性，記錄修改應留有痕跡。
　　　第四十七條 申辦者可以委托獨立第三方進行臨床試驗的統(tǒng)計分析，但臨床試驗負責機構不應對試驗結果進行統(tǒng)計分析。
　　　第四十八條 申辦者、負責機構和各試驗現場應對試驗資料的存檔達成協(xié)議。試驗結束后，負責機構和試驗現場應將試驗資料盡快存檔，負責機構應對試驗資料歸檔情況進行確認。

第十一章 質量管理
　　　第四十九條 申辦者對疫苗臨床試驗的質量管理應貫穿整個研究過程。在試驗前充分評估和預測疫苗的療效和安全性，評估不良反應的類型、分布和發(fā)生率。在試驗過程中組織監(jiān)查和稽查，加強不良事件的監(jiān)測和報告，保證受試者安全。充分分析試驗實施過程中的風險和問題，根據影響程度和可能性評估，提前制定對策。
　　　第五十條 申辦者應委派足夠數量的監(jiān)查員對臨床試驗進行全程監(jiān)查。監(jiān)查員應具備醫(yī)學、藥學或相關專業(yè)的教育背景和工作經驗。申辦者對疫苗臨床試驗指定的監(jiān)查員人數，應根據對該試驗的監(jiān)查頻率、試驗方案設計的復雜程度等來決定。監(jiān)查員應按照監(jiān)查計劃的要求進行臨床試驗的監(jiān)查并提交監(jiān)查報告。
　　　試驗現場應配合臨床試驗項目的監(jiān)查和/或稽查，保存相關記錄。對監(jiān)查、檢查和稽查發(fā)現的問題，制定改進計劃，采取相應的管理措施，提高試驗質量。
　　　第五十一條 負責機構應對各試驗現場進行指導，制定質量管理計劃，對試驗現場各環(huán)節(jié)的工作情況進行質量控制，對檢查中發(fā)現的問題予以跟蹤直至解決，并留有相關記錄。
　　　
第十二章 附 則
　　　第五十二條 本指導原則由國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責解釋。
　　　第五十三條 本指導原則自發(fā)布之日起施行。
　　　
　　　附件：1.疫苗臨床試驗需要制定的標準操作規(guī)程（SOP）
　　　　 2.疫苗臨床試驗現場功能分區(qū)要求
　　　　　　　　3.疫苗臨床試驗申辦者主要工作
附1

疫苗臨床試驗需要制定的標準操作規(guī)程（SOP）

　　　　一、負責機構疫苗臨床試驗的SOP
制定SOP的SOP
組織機構圖制定和更新的SOP
選擇試驗現場的SOP
制定（審核）、修訂試驗方案的SOP
制定（審核）總結報告的SOP
制定（審核）研究者手冊的SOP
制定（審核）知情同意書的SOP
試驗可行性評估的SOP
簽訂合同的SOP
倫理申請的SOP
倫理后續(xù)申請和報告的SOP
接受監(jiān)查、稽查和視察的SOP
研究人員培訓的SOP
研究人員分工的SOP
設盲的SOP
病例報告表審核和回收的SOP
受試者經濟補償的SOP
生物樣本保存和轉運的SOP
儀器設備登記和管理的SOP
溫濕度記錄的SOP
受試者診斷感染的SOP
質量保證的SOP
防止利益沖突的SOP
接受投訴的SOP
檔案室管理的SOP
資料存檔和調閱的SOP
核對原始數據和病例報告表的SOP
　　　　二、試驗現場疫苗臨床試驗的SOP
人員職責的SOP
人員資質的SOP
人員培訓的SOP
試驗項目啟動前培訓的SOP
試驗資料管理的SOP
儀器設備登記及管理的SOP
各種試驗儀器操作的SOP
各種搶救儀器操作的SOP
搶救操作及綠色通道的SOP
氧氣瓶使用的SOP
救護車調用的SOP
急救車管理的SOP
受試者招募的SOP
受試者篩選與入選的SOP
受試者脫落處理的SOP
受試者知情同意的SOP
受試者體檢的SOP
采集受試者生物樣本的SOP
受試者生物樣本編號的SOP
生物樣本處理的SOP
溫濕度記錄的SOP
生物樣本保存的SOP
生物樣本轉運的SOP
疫苗接種后受試者觀察的SOP
受試者培訓和教育的SOP
受試者日記卡填寫的SOP
不良反應調查員培訓的SOP
不良事件及嚴重不良事件評價和處理的SOP
嚴重不良事件報告的SOP
應急信封管理及破盲的SOP
電子數據記錄的SOP
病例報告表記錄的SOP
原始資料記錄的SOP
試驗方案偏離/違背的報告和記錄的SOP
試驗數據質疑表填寫的SOP
試驗資料保密的SOP
冷鏈設備管理的SOP
疫苗接收、退回和清點的SOP
疫苗配制、接種的SOP
試驗現場啟動和關閉的SOP
質量控制的SOP
防止利益沖突的SOP
接受投訴的SOP
疫苗破損處理的SOP
附2

疫苗臨床試驗現場功能分區(qū)要求

　　　一、接待區(qū)：有適當的空間，進行受試者信息的登記與核實。
　　　二、知情同意室：具備相對私密的空間，負責知情同意的研究者在受試者入組前向受試者或其法定監(jiān)護人告知本次臨床試驗的有關內容，并簽署知情同意書。
　　　三、體檢及問診篩查室（區(qū)）：有適當的空間，進行受試者體檢和病史詢問。按研究需要配備體檢器材與設備，如聽診器、血壓計、體溫計、身高體重稱等，儀器設備要經過校正，SOP便于取用。
　　　四、生物標本采集室：有適當的空間，按采集生物標本的種類配備器材和設施設備，嚴格按照方案要求進行標本的采集。
　　　五、疫苗接種室：疫苗接種室應符合接種室的衛(wèi)生規(guī)范要求，由具有接種資質的人員嚴格按免疫規(guī)程進行接種。
　　　六、急救室：設有獨立急救室，與接種室和醫(yī)學觀察室同一樓層，且距離不遠。急救室內配備醫(yī)療救治綠色通道流程圖，標明聯(lián)系電話。急救醫(yī)生應具備執(zhí)業(yè)資質，經過心肺復蘇等技能培訓，并且目前正從事急救工作，熟悉疫苗接種常見不良反應緊急處理方法，特別是速發(fā)型超敏反應的緊急處理，熟練掌握醫(yī)療救治綠色通道流程。如果臨床試驗涉及兒童受試者，應配備兒科急救醫(yī)生。
　　　急救車設專人管理，配備便攜式氧氣袋、生命指征監(jiān)測儀（心電圖、血壓和脈搏）、簡易呼吸機、小兒復蘇囊和腎上腺素等常用急救藥物，定期檢查，及時補充更換急救藥品及各種物品。定期檢查吸氧裝置及配件。
　　　七、醫(yī)學觀察室：有較大的空間，衛(wèi)生和通風條件良好，室溫保持適當，設置急救床，受試者接種后應在觀察室觀察至少30分鐘方可離開，如發(fā)生不良事件應及時處理。
　　　八、疫苗儲存室：具備完善的疫苗運送、儲藏等冷鏈設備。滅活疫苗和減毒活疫苗、生物樣本儲存庫和溫度監(jiān)控設備、各種溫度要求的冷藏包。不同的疫苗分柜保存，明確標注。對進出人員進行控制。溫濕度有書面記錄，有冷鏈管理停電應急預案。
　　　九、檔案室：設有資料室或資料柜，滿足防盜、保密、防火、防潮、防蟲、防塵、防鼠和長期存放要求。臨床試驗資料專人管理，分項目存放，目錄、臺賬清楚，易于查閱。對進出人員進行控制，制定資料檔案借閱管理規(guī)定。
　　　十、樣本處理保存室：具有方案要求的處理、存放、運輸樣本的設備設施。
　　　十一、醫(yī)療廢棄物暫時貯存場所：配備醫(yī)療廢棄物的暫時貯存設施、設備，按照醫(yī)療廢棄物種類進行分類存放，標識清楚，分別置于防滲漏、防銳器穿透的專用包裝物或密閉的容器內，及時與醫(yī)療廢棄物集中處置單位交接。
　　　十二、綠色通道和救護車：選定至少一所醫(yī)療水平較好、距離受試者入組現場最近、交通暢通的綜合醫(yī)院作為應對疫苗接種突發(fā)事件的依托機構，受試者入組期間開通與合作醫(yī)院的急救綠色通道，建立綠色通道急救流程，明確各環(huán)節(jié)責任人和聯(lián)系電話。疫苗接種現場需備有救護車，救護車停放在固定位置，備有移動輸氧裝置，司機和指定醫(yī)務人員均經過培訓，熟悉向上級醫(yī)療機構轉運路線和程序，在試驗現場隨時待命。
　　　十三、病例篩查實驗室：根據需要設置進行病例篩查的實驗室，配備相應的儀器設備。
附3

疫苗臨床試驗申辦者主要工作

表1 試驗開始前工作
工作名稱 實施內容
評估和確定負責機構、試驗現場 依據試驗設計決定相應的實施條件和要求，對疫苗臨床試驗的負責機構及所有試驗現場進行全面實地評估，撰寫評估報告。
準備試驗文件 申辦者完成試驗的準備工作，制訂和準備試驗方案、病例報告表、知情同意書等試驗必備文件。按要求向藥品監(jiān)管部門進行臨床試驗登記和信息公示。
召開啟動會議 組織試驗前啟動會議，向研究人員介紹臨床試驗方案、具體試驗步驟、試驗用疫苗特性、知情同意的過程、病例報告表的填寫、監(jiān)查計劃、疫苗管理、不良事件和嚴重不良事件報告程序以及急救措施和試驗文件的保存等要求。確保對研究者進行GCP、臨床試驗方案以及相應工作職責的充分培訓。
發(fā)放試驗用品 發(fā)放試驗用疫苗、相關物品及文件。
確認簽字 在入組前確認各項工作已完成，通過啟動通知確認臨床試驗機構準備就緒可以入組受試者；提交給主要研究者并簽字確認。
表2 臨床試驗中的監(jiān)查工作
工作名稱 實施內容
檢查試驗流程及進度 與主要研究者和其他研究者討論試驗進展和安全性事件；跟進入組進度，檢查試驗常規(guī)流程，發(fā)現重大問題時應與相關研究者討論解決方案，并制訂方案避免類似事件再次發(fā)生；保證新的安全性信息及時準確地傳達到研究者手中。
檢查法規(guī)和倫理執(zhí)行情況 確保及時通過主要研究者遞交并得到倫理委員會及時審批，如試驗方案、知情同意書及修訂、不良事件報告、安全性報告、試驗中期或年度進展報告等；及時向藥品監(jiān)管部門遞交安全性報告、登記信息變更等。檢查方案執(zhí)行和依從情況，及時發(fā)現并匯報方案違背事件，保證試驗操作按照方案實施。
檢查知情同意簽署 確保所有受試者和研究者在倫理委員會批準的知情同意書上完整地簽名和簽署日期，受試者持有知情同意書副本，研究者留有正本；確保知情同意書上的簽署日期與原始記錄保持一致。
核實研究者資質和設施設備的有效性 核實試驗中研究者的資質和授權，試驗設施設備是否可持續(xù)有效地完成相應的試驗操作。
定期檢查試驗
用品 試驗中定期檢查試驗用疫苗和試驗用品的數量、有效期、保存狀態(tài)，以及相關記錄，保證所有疫苗按照試驗方案進行發(fā)放、回收、儲存、銷毀。
檢查生物樣本的采集和儲存情況 了解生物樣本的采集和儲存情況，檢查相關記錄，對已采集的生物樣本進行清點。
接種過程的現場檢查 檢查、核對、記錄研究者的接種過程是否按試驗方案和SOP的要求進行。
檢查不良事件的處理情況 檢查研究者是否記錄了試驗過程中出現的所有不良事件，所有嚴重不良事件的受試者是否得到必要的醫(yī)療救助，調查處置結果，并均已在規(guī)定時間內向申辦者、倫理委員會及藥品監(jiān)管部門報告。
定期查閱、更新試驗相關文件 定期查閱、更新保存于研究者處的試驗文件，以保證所有試驗相關文件均有備案及歸檔。
檢查原始記錄與試驗中報告文件邏輯性 核對原始記錄和病例報告表(CRF)，確保數據準確一致，并且沒有邏輯矛盾；確保所有嚴重不良事件（SAE）和妊娠等醫(yī)學事件及時準確地記錄在病例報告表上，并按要求進行了報告；確保受試者的所有研究信息準確及時地記錄在了原始文件上；每一份病例報告表都有主要研究者的簽名和簽署日期。
完成監(jiān)查報告，并及時給研究者反饋 監(jiān)查后需要立即將發(fā)現的重大事件、安全性事件和其他會影響到試驗進展的情況匯報給主要研究者，確保這些問題能夠得到正確及時的解決。按要求完成監(jiān)查報告，并將監(jiān)查時發(fā)現的問題和建議總結后發(fā)給研究者。
表3 完成試驗后的監(jiān)查工作
工作名稱 實施內容
檢查生物樣本的運輸情況 檢查生物樣本的運輸情況是否與試驗方案要求一致，將相關文件存檔。
督促研究者完成研究報告 督促研究者按照相關要求撰寫臨床試驗總結報告并向申辦者提交數據庫光盤以及實驗室相關文件。
檢查研究者歸檔的文件 檢查研究者保存的試驗文件是否齊全，如知情同意書、研究者文檔、受試者身份識別表、疫苗發(fā)放記錄、原始文件等。
向研究者解釋在試驗結束后的職責 向研究者解釋其在試驗結束后的職責，包括準備可能接受的稽查、對受試者提供繼續(xù)治療以及試驗總結報告的發(fā)表等。
試驗關閉 試驗結束或提前終止時，負責按照SOP及試驗要求關閉研究現場，完成監(jiān)查報告；回收剩余疫苗并作記錄，核對使用量和剩余量的一致性；完成關閉研究現場的確認信，交主要研究者。
向申辦者通報 簽署試驗結束報告，向申辦者通報試驗結束情況。



附件2

疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）起草說明

　　　為進一步加強疫苗臨床試驗質量管理，促進臨床試驗質量的提高，保障受試者權益與安全，根據《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP），結合世界衛(wèi)生組織（WHO）對疫苗監(jiān)管體系評估的有關要求，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《疫苗臨床試驗質量管理指導原則（試行）》（以下簡稱《指導原則》）。有關情況說明如下：
　　　一、起草背景
　　　疫苗臨床試驗具有特殊性。一是疫苗臨床試驗受試者大多為健康人和兒童；二是我國疫苗臨床試驗通常由疾病預防控制機構組織開展，按《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》，須進行一次性資格認定；三是疫苗臨床試驗現場通常較多，且不同臨床試驗現場不固定，對質量管理要求高。
　　　隨著我國自主研發(fā)能力增強，越來越多的創(chuàng)新疫苗研發(fā)進入臨床試驗階段，臨床試驗中的不可預知風險增加，對質量管理提出更高要求。2011年我國疫苗監(jiān)管體系通過WHO評估，但WHO也對進一步加強疫苗臨床試驗質量管理提出要求。為此，亟需針對疫苗臨床試驗的特殊性，加強質量管理的指導和規(guī)范。
　　　二、起草目的
　　　指導疫苗臨床試驗各參與方規(guī)范試驗行為，保障試驗質量和受試者權益與安全，切實履行質量管理職責。同時為一次性資格認定申報提供具體指導，強化疫苗臨床試驗各參與方質量管理與風險控制能力。
　　　三、起草過程
　　　根據WHO對疫苗臨床試驗監(jiān)管體系評估有關要求，原藥品注冊司組織有關部門開展了疫苗臨床試驗質量管理課題研究。在此基礎上，于2013年3月委托總局藥品認證管理中心組織有關專家起草了《指導原則》討論稿。經過多次研討修改，形成《指導原則》征求意見稿，藥品化妝品注冊管理司于2013年8月向有關直屬單位及部分省藥品監(jiān)管部門、疫苗臨床試驗機構、疫苗研發(fā)企業(yè)征求意見。2013年9月組織定稿會，逐一審議各條款，達成一致意見，形成《指導原則》試行稿。
　　　四、主要內容
　　　《指導原則》以我國GCP為基礎，結合我國疫苗臨床試驗的特點，參照國際有關規(guī)范和WHO疫苗臨床試驗監(jiān)管體系評估有關要求制定，重點對疫苗臨床試驗的組織管理和實施條件提出要求，進一步明確各有關方職責分工。《指導原則》共十二章53條、3個附件。
　　　第一章總則，說明了指導原則的制定目的、依據以及適用范圍。第二章職責要求，強調了疫苗臨床試驗所涉及的申辦者、倫理委員會及試驗機構/研究者的職責要求；第三章組織條件，明確了對疫苗臨床試驗機構和人員資質、標準操作規(guī)程、試驗場所與設施設備等條件要求。第四章至第十一章針對疫苗臨床試驗全過程的各環(huán)節(jié)提出了質量管理的原則性要求，分別為試驗方案、組織實施、倫理審查、試驗用疫苗管理、生物樣本管理、合同管理、數據管理和統(tǒng)計分析、質量管理。第十二章為附則。
　　　附件1列明了開展疫苗臨床試驗需要制定的標準操作規(guī)程；附件2明確了疫苗臨床試驗現場功能分區(qū)的要求；附件3列出了疫苗臨床試驗申辦者在試驗前、試驗中和試驗后的主要工作。